Criterios predictores en el diagnóstico de la hipercolesterolemia familiar / Predictive criteria in the diagnosis of familial hypercholesterolemia

Introducción: La hipercolesterolemia familiar es una enfermedad con alta prevalencia, no tratada acorta la esperanza de vida, por lo que el diagnóstico a edades tempranas resulta fundamental. Las pruebas genéticas constituyen el gold standard para el diagnóstico de hipercolesterolemia familiar, sin embargo, la no disponibilidad del test genético no debe constituir un impedimento para la adecuada conducta en estos casos. Objetivo: Identificar criterios clínicos predictores en el diagnóstico por pesquisa de la hipercolesterolemia familiar. Métodos: Se realizó un estudio descriptivo prospectivo a partir de una muestra de 393 pacientes (casos índices) de HF en el Hospital Clínico Quirúrgico Hermanos Ameijeiras; durante el período 2008-2018. Resultados: En la pesquisa familiar fueron identificados 177 (15,66 por ciento) nuevos casos de hipercolesterolemia familiar, de ellos se clasifican como casos positivos 35 (19,77 por ciento), casos probables 58 (32,77 por ciento) y casos posibles 84 (47,46 por ciento). Las categorías del estrato Make early diagnosis to prevent early death MEDPED y la edad del caso índice resultaron ser las variables clínicas de interés con mayor probabilidad para identificar nuevos casos de hipercolesterolemia familiar. Conclusiones: los criterios clínicos estandarizados de la escala make early diagnosis to prevent early death P y la edad del caso índice resultaron ser indicadores predictivos de gran valor para identificar y estratificar casos con variantes fenotípicas de hipercolesterolemia familiar(AU)

Introduction: Familial hypercholesterolemia is a disease with high prevalence; it shortens life expectancy if it is not treated, so early diagnosis is essential. Genetic tests are the gold standard for the diagnosis of familial hypercholesterolemia, however, the unavailability of the genetic test should not be an obstacle to proper conduct in these cases. Objective: To identify predictive clinical criteria in the diagnosis by screening of familial hypercholesterolemia. Methods: A prospective descriptive study was carried out from a sample of 393 patients (index cases) of FH at Hermanos Ameijeiras Surgical Clinical Hospital from 2008 to 2018. Results: In the family investigation, 177 (15.66 percent) new cases of familial hypercholesterolemia were identified, 35 of them (19.77 percent) are classified as positive cases, 58 (32.77 percent) as probable cases and 84 as possible cases (47.46 percent)The stratum categories of Make Early Diagnosis to Prevent Early Death (MEDPED) and the age of the index case turned out to be the clinical variables of interest with the greatest probability to identify new cases of familial hypercholesterolemia. Conclusions: The standardized clinical criteria of the make early diagnosis to prevent early death P scale and the age of the index case turned out to be highly valuable predictive indicators to identify and stratify cases with phenotypic variants of familial hypercholesterolemia(AU)

Hipercolesterolemia familiar descripción de un caso en una familia de Armenia - Quindío (Colombia)

Introducción: La Hipercolesterolemia familiar (HF) es una enfermedad genética de carácter autosómico dominante, poco frecuente, generada por la mutación en el cromosoma 19. Es la primera causa de enfermedad cardiovascular prematura. Las mutaciones patogénicas que generan la HF se relacionan con el receptor de LDL (LDLr), la apolipoproteina B-100 (Apo- B100) y la proteína convertasa subtilisina / kexina tipo 9 (PCSK9), que produce elevación del colesterol y alteración de la vía del LDLr en el 80 % de los casos diagnosticados de HF (5). Presentamos un reporte de caso de cuatro pacientes que pertenecen a la misma familia, quienes presentan mutaciones patogénicas de diferente compromiso a nivel cardiovascular y sistémico que ha afectado de manera negativa su cotidianidad. El objetivo de este trabajo es realizar una correlación del hipercolesterolemia familiar de tipo genético a partir de la literatura, con respecto a la serie de casos presentada, y evaluar el impacto que este genera en los servicios de salud, en la vida del paciente y su familia. Discusión: El reporte de caso que presentamos se fundamenta en la sospecha de HF según los criterios de Holanda. En estos pacientes se reconoce mutación del gen LDLr que se relaciona con HF. Sin embargo, no ha sido ampliamente estudiada. Chmara realizó en Polonia por primera vez un estudio en el que reportó la variante ac 11G>T. En Colombia, el estudio de López encontró tres mutaciones, identificadas como variante a c.11G > A, n c.416A > G y c.1187G > A (8). Conclusión: La HF en nuestro medio es poco frecuente y con gran impacto social, en la mayoría de los casos genera síntomas clínicos y aumento del riesgo cardiovascular desde una edad temprana. Es importante resaltar el diagnóstico oportuno y el conocimiento por parte del personal de salud para generar una calidad de vida adecuada a los pacientes y evitar que aumente el riesgo cardiovascular.

Introduction: Familial hypercholesterolemia (FH) is a rare autosomal dominant genetic disease caused by a chromosome 19 mutation. It is the main cause of premature cardiovascular disease. Pathogenic mutations which cause FH are related to the LDL receptor (LDLr), B-100 apolipoprotein (Apo-B100) and type 9 subtilisin/kexin convertase protein (PCSK9), causing blood cholesterol increase and impairment of the LDLr pathway in up to 80% of patients diagnosed with FH. We present the case of 4 patients belonging to the same family and who present pathogenic mutations leading to diverse kinds of cardiovascular and systemic disease. Discussion: The case report we are presenting is based on the suspicion of FH according to the dutch criteria. These patients had the LDLr gene mutation related to FH. However, this mutation has not been thoroughly studied. The ac 11G>T variant was reported for the first time in Poland by Chmara. In Colombia, Lopez found 3 mutations identified as variant a c.11G > A, variant n c.416A > G and variant c.1187G > A. Conclusion: FH is rare in Colombia. Early diagnosis and healthcare worker awareness must be highlighted to improve the quality of life and decrease the cardiovascular risk of patients.

Rastreamento para Hipercolesterolemia Familiar em Pequenos Municípios: A Experiência do Programa HipercolBrasil em 11 Municípios Brasileiros / Screening for Familial Hypercholesterolemia in Small Towns: Experience from 11 Brazilian Towns in the Hipercolbrasil Program

Resumo Fundamento A hipercolesterolemia familiar (HF) é uma doença genética dominante que se caracteriza por níveis sanguíneos elevados de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C), e está associada à ocorrência de doença cardiovascular precoce. No Brasil, o HipercolBrasil, que é atualmente o maior programa de rastreamento em cascata para HF, já identificou mais de 2.000 indivíduos com variantes genéticas causadoras de HF. A abordagem padrão baseia-se no rastreamento em cascata de casos índices referidos, indivíduos com hipercolesterolemia e suspeita clínica de HF. Objetivos Realizar rastreamento direcionado de 11 pequenos municípios brasileiros com suspeita de alta prevalência de indivíduos com HF. Métodos A seleção dos municípios ocorreu de 3 maneiras: 1) municípios em que houve suspeita de efeito fundador (4 municípios); 2) municípios em uma região com altas taxas de infarto do miocárdio precoce, conforme descrito pelo banco de dados do Sistema Único de Saúde (2 municípios); e 3) municípios geograficamente próximos a outros municípios com alta prevalência de indivíduos com HF (5 municípios). A significância estatística foi considerada como valor p < 0,05. Resultados Foram incluídos 105 casos índices e 409 familiares de primeiro grau. O rendimento dessa abordagem foi de 4,67 familiares por caso índice, o qual é significativamente melhor (p < 0,0001) do que a taxa geral do HipercolBrasil (1,59). Identificamos 36 CIs com variante patogênica ou provavelmente patogênica para HF e 240 familiares de primeiro grau afetados. Conclusão: Nossos dados sugerem que, uma vez detectadas, regiões geográficas específicas justificam uma abordagem direcionada para a identificação de aglomerações de indivíduos com HF.

Abstract Background Familial hypercholesterolemia (FH) is a genetic disease characterized by elevated serum levels of low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), and it is associated with the occurrence of early cardiovascular disease. In Brazil, HipercolBrasil, which is currently the largest FH cascade screening program, has already identified more than 2000 individuals with causal genetic variants for FH. The standard approach is based on cascade screening of referred index cases, individuals with hypercholesterolemia and clinical suspicion of FH. Objectives To perform targeted screening of 11 small Brazilian cities with a suspected high prevalence of people with FH. Methods The selection of cities occurred in 3 ways: 1) cities in which a founder effect was suspected (4 cities); 2) cities in a region with high rates of early myocardial infarction as described by the National Health System database (2 cities); and 3) cities that are geographically close to other cities with a high prevalence of individuals with FH (5 cities). Statistical significance was considered as p value < 0.05. Results One hundred and five index cases and 409 first-degree relatives were enrolled. The yield of such approach of 4.67 relatives per index case was significantly better (p < 0.0001) than the general HipercolBrasil rate (1.59). We identified 36 IC with a pathogenic or likely pathogenic variant for FH and 240 affected first-degree relatives. Conclusion Our data suggest that, once detected, specific geographical regions warrant a target approach for identification of clusters of individuals with FH.

Xantomas tuberosos en un paciente pediátrico: la clave en el diagnóstico precoz de una patología grave y poco frecuente / Tuberous xanthomas in a pediatric patient: a clue to the early diagnosis of a severe and infrequent disease

Los xantomas cutáneos reflejan el depósito de lípidos en la piel y pueden ser la única manifestación temprana de dislipidemias de inicio en la infancia. Las características y distribución de los xantomas orientan a la patología de base; los xantomas tuberosos tienen una fuerte asociación con la hipercolesterolemia homocigota familiar, una patología muy infrecuente. Su detección temprana otorga una ventana terapéutica para prevenir la ateroesclerosis acelerada y la mortalidad. Se presenta el caso de una paciente que comenzó a los dos años con xantomas tuberosos, que fueron la clave diagnóstica para identificar la hipercolesterolemia homocigota familiar subyacente.

Cutaneous xanthomas reflect lipid deposition on the skin and may be the only early manifestation of a childhoodonset dyslipidemia. Characteristics and distribution of the xanthomas signalize the underlying pathology, tuberousxanthomas being strongly associated with homozygous familial hypercholesterolaemia, an extremely rare condition. Its early detection provides a therapeutic window to prevent accelerated atherosclerosis and mortality. We present the case of a patient who started at two years with tuberous xanthomas, which were the diagnostic clue to identify the underlying homozygous familial hypercholesterolaemia.

Perfil de Prescrição de Estatinas e de Níveis Lipêmicos em Ambulatórios de Hospital Terciário Público / Statins Prescriptions and Lipid Levels in a Tertiary Public Hospital

Resumo Fundamento: O surgimento de nova classe de medicamentos com elevada capacidade de reduzir o LDL-colesterol (LDL-c) renovou o interesse na caracterização da hipercolesterolemia familiar (HF). Pouco se conhece do perfil lipídico de pacientes em atendimento terciário em nosso meio para caracterizar a real ocorrência de HF, que começa a ser suspeitada com níveis de LDL-c acima de 190mg/dL. Objetivos: O estudo avaliou o perfil lipídico (colesterol total [CT] e LDL-c) de pacientes de hospital público terciário. Métodos: Estudo retrospectivo de avaliação de prescrições de estatinas e resultados dos lipídios. O nível de significância foi estabelecido em 5%. Resultados: Em 1 ano, 9.594 indivíduos receberam prescrição ambulatorial de estatinas, 51,5% do gênero feminino, idade média de 63,7±12,9 anos (18 a 100 anos). Trinta e duas especialidades prescreveram estatinas, sendo a cardiologia responsável por 43%. Cerca de 15% das prescrições não tinham dosagem recente de CT, e 1.746 (18,0%) não apresentavam resultado recente de LDL-c. A ocorrência de LDL-c > 130mg/dL e < 190mg/dL ocorreu em 1.643 (17,1%) casos, e 228 (2,4%) apresentaram LDL-c ≥ 190mg/dL dentre os que utilizavam estatinas nas diversas doses. Apenas duas estatinas foram utilizadas: sinvastatina e atorvastatina, e a primeira foi prescrita em 77,6% das receitas. Conclusão: Nesta coorte transversal de hospital terciário, foi possível verificar que a prescrição de estatinas é disseminada, mas que a obtenção de metas adequadas de CT e LDL-c não é atingida em grande percentual, e que há, possivelmente, significativo contingente de portadores de HF que necessitariam ser investigados por suas implicações prognósticas.

Abstract Background: The development of a new class of medications that are highly capable of reducing LDL-cholesterol renewed the interest in the characterization of familial hypercholesterolemia patients. Nevertheless, little is known about the lipid profile of patients in tertiary healthcare centers in Brazil in order to better estimate the real occurrence of familial hypercholesterolemia, with initial suspect of LDL-cholesterol levels above 190 mg/d/L. Objectives: This study evaluated the lipid profile (total cholesterol and LDL-cholesterol) in ambulatory patients from a general tertiary public hospital. Methods: Retrospective study comparing prescriptions of statins and lipid profile results. The significance level was established in 5%. Results: In one year, 9,594 individuals received statin prescriptions, of whom 51.5% were females and the mean age was 63.7±12.9 years-old (18 to 100 years-old). Thirty-two medical specialties prescribed statins. Cardiology was responsible for 43% of the total. Nearly 15% of those patients with a prescription did not have a recent total cholesterol result and 1,746 (18%) did not have a recent LDL-cholesterol measurement. The occurrence of the latter between 130 and 190 mg/dL was present in 1,643 (17.1%) individuals, and 228 (2.4%) patients had an LDL-cholesterol ≥190mg/dL among those using statins at distinct doses. Only two statins were used: simvastatin and atorvastatin. The first was prescribed in 77.6% of the prescriptions. Conclusion: In this cross-sectional cohort at a tertiary general hospital, statins have been widely prescribed but with little success in achieving recognized levels of control. There is probably a significant number of FH individuals in this cohort that need to be properly diagnosed in order to receive adequate treatment due to its prognostic implications.

Application of the MCDA method for assessing new technologies for familial hypercholesterolaemia treatment / Aplicação do método MCDA para avaliar novas tecnologias para o tratamento da hipercolesterolemia familiar

Objective: Familial hypercholesterolaemia is a hereditary disease characterized by very high levels of low-density lipoprotein cholesterol and an elevated risk of early-onset cardiovascular disorders. New drugs provide alternatives for the treatment of patients with homozygous familial hypercholesterolaemia. The study aims to explore a practical application of multiple-criteria decision analysis on prioritization of new and emerging technologies for familial hypercholesterolaemia. Methods: The decision model was constructed using the MACBETH method. There were three stages: structuring the problem, measuring the performance of alternatives, and building the model. The weights for alternatives and levels were obtained by indirect comparisons, which evaluated the attractiveness of the performance levels of the criteria using the swing weights technique. Results: The drugs lomitapide, ezetimibe, evolocumab, and mipomersen were selected as alternatives for decision-making. "Cardiovascular Death", "Stroke" and "Acute Myocardial Infarction" had the three most significant weights. The criteria with the lowest weights were "Comfort" and "LDL-C Reduction". The top-ranked technology was evolocumab, with an overall score of 59.87, followed by ezetimibe, with a score of 37.21. Conclusion: How to apply the result of a higher score in the actual decisionmaking process still requires further studies. The case in question showed that evolocumab has more performance benefits than other drugs but with a cost approximately 50 times higher

Objetivo: A hipercolesterolemia familiar é uma doença hereditária caracterizada por níveis muito elevados de lipoproteína de baixa densidade (LDL-colesterol) e um risco elevado de doenças cardiovasculares de início precoce. Novos medicamentos oferecem alternativas para o tratamento de pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica. Esse estudo tem como objetivo explorar uma aplicação prática da análise de decisão multicritério na priorização de tecnologias novas e emergentes para hipercolesterolemia familiar. Métodos: O modelo de decisão foi construído usando o método MACBETH. Três etapas foram criadas: estruturação do problema, mensuração do desempenho das alternativas e construção do modelo. Os pesos para alternativas e níveis foram obtidos por comparações indiretas, que avaliaram a atratividade dos níveis de desempenho dos critérios usando a técnica de pesos de balanço. Resultados: Os medicamentos lomitapida, ezetimiba, evolocumabe e mipomersen foram selecionados como alternativas para a tomada de decisão. "Morte Cardiovascular", "Acidente vascular cerebral" e "Infarto Agudo do Miocárdio" tiveram os três pesos mais significativos. Os critérios com os menores pesos foram "Conforto" e "Redução do LDL-C". A tecnologia mais bem avaliada foi o evolocumabe, com pontuação geral de 59,87, seguido da ezetimiba, com pontuação de 37,21. Conclusão: Ainda são necessários estudos para determinar como aplicar o resultado de uma pontuação mais alta no processo de tomada de decisão. O caso em questão demonstrou que o evolocumabe tem benefícios mais significativos em relação aos outros medicamentos, mas com um custo cerca de 50 vezes maior

Hipercolesterolemia familiar: serie de 36 casos con fenotipo de hipercolesterolemia familiar homocigótica / Familial hypercholesterolaemia: A study of 36 cases with a phenotype of homozygous familiar hypercholesterolaemia

Resumen Introducción: La hipercolesterolemia familiar homocigótica (HFHo) se caracteriza por niveles muy elevados de cLDL y por enfermedad aterosclerótica temprana. Aunque la frecuencia es baja (1/300.000), las complicaciones son muy severas y pueden ser evitadas. Encontrar y tratar esta población de manera temprana podría reducir la mortalidad. Se describen 36 casos en Colombia, en donde se calcula que haya entre 160 y 200 casos. Resultados: Un total de 36 pacientes con fenotipo sugestivo de HFHo fueron identificados y tratados en un período de observación de cuatro años. La media de edad fue 27 años (24 mujeres). 34 pacientes tuvieron un puntaje según la Red de Clínicas de Lípidos de Holanda (RCLH) mayor de 8 (diagnóstico definitivo) y los restantes 2 tenían puntaje equivalente a diagnóstico probable. Un cuarto de los casos procedían de la costa norte colombiana. En las pruebas genéticas, 14 fueron homocigóticos verdaderos para mutación del gen que codifica para el receptor de LDL (LDLR), 12 heterocigóticos compuestos, 2 heterocigóticos dobles y uno autosómico recesivo (LDLRAP1); 5 pacientes fueron heterocigóticos simples (LDLR) y 2 pacientes no autorizaron la prueba. En los homocigóticos verdaderos, la variante más frecuente encontrada fue la c.11G>A. 14 pacientes cursaron con enfermedad coronaria, 9 con estenosis carotídea, 8 con estenosis aórtica y 2 tuvieron ataques cerebrovasculares (ACV). 34 pacientes recibían estatinas (24 rosuvastatina), 30 recibían ezetimibe, 2 recibían evolocumab y 20 recibían lomitapide (dosis promedio 12,7mg). Ninguno recibió aféresis de cLDL. Los medicamentos, en general, fueron bien tolerados y la reducción promedio de cLDL con la terapia fue de 533,7mg/dl a 245,1mg/dl (54%). Conclusiones: Todos los pacientes recibieron tratamiento hipolipemiante y se encontraron alteraciones genéticas diagnósticas en todos aquellos que autorizaron el examen. Los niveles elevados de cLDL conllevan tanto riesgo que el tratamiento debe establecerse aún sin conocer el diagnóstico genético.

Abstract Background: Homozygous familial hypercholesterolemia (HoFH) is characterized for very high levels of cLDL and early cardiovascular disease. Although incidence is low (1/300 000), complications are very severe and can be avoided. Finding and treating this population promptly could reduce mortality. We describe 36 cases in Colombia, where 160 to 200 cases are expected. Results: 36 patients with phenotype of HoHF were identified and treated in a follow-up of 4 years. The mean age was 27 years (24 women). 34 of them had at least 8 points in the FH Dutch Lipid Clinic Criteria (definitive diagnosis) and two had probable diagnosis. A quarter of the cases came from the Colombian North Coast. In molecular tests, 14 were true homozygous for LDLR, 12 were compound heterozygous for LDLR, 2 double heterozygous and one was autosomal recessive; 5 were heterozygous and 2 patients did not authorized genetic test. In true homozygous subjects, the most frequent variant was c.11G>A. 14 patients had coronary disease, 9 carotid stenosis, 8 aortic stenosis and 2 had stroke. 34 patients were on statins (25 rosuvastatin), 30 were receiving ezetimibe, 2 were receiving a PSCK9 inhibitor (evolocumab) and 20 were on lomitapide with mean doses of 12.7mg. None received lipoprotein apheresis. Medications were very well tolerated. Changes in cLDL after therapy was from 533.7 mg/dL to 245 mg/dL, (54%). Conclusions: Treatment was started in all patients. We found genetic mutations in all patients with genetic tests. The high levels of cLDL mean such a high risk that treatment must be started promptly, even without a genetic test.

Portador Heterozigoto Composto de Hipercolesterolemia Familiar Causada por Variantes no LDLR / Compound Heterozygous Familial Hypercholesterolemia Caused by LDLR Variants

Resumo A hipercolesterolemia familiar (HF) é uma doença genética causada por um defeito primário no gene que codifica o receptor da LDL. Mutações diferentes no mesmo gene caracterizam um heterozigoto composto, mas pouco se sabe sobre o fenótipo dos portadores. Portanto, neste estudo, descrevemos o rastreamento em cascata de uma família brasileira com essa característica. O caso-índice é um homem de 36 anos, com colesterol total (CT) de 360 mg/dL (9,3 mmol/L) e concentração de LDL-c de 259 mg/dL (6,7 mmol/L), além de xantomas de tendão de Aquiles, obesidade e pré-hipertensão. A genotipagem identificou as mutações 661G>A, 670G>A e 682G>A, no exon 4, e 919G>A, no exon 6. A mesma mutação no exon 4 foi observada no filho do caso-índice (7 anos), que também tem hipercolesterolemia e xantomas tendinosos, ao passo que a filha do caso-índice (9 anos) apresenta mutação no exon 6 e hiperlipidemia, sem xantomas. Em suma, este relato permite uma melhor compreensão acerca da base molecular da HF no Brasil, um país multirracial, onde é esperada uma população heterogênea.

Abstract Familial hypercholesterolemia (FH) is a genetic disease caused by a primary defect in the LDL-receptor gene. Distinct variants in the same gene characterize a compound heterozygote, but little is known about the phenotypes of the carriers. Therefore, herein, we describe the cascade screening of a Brazilian family with this characteristic. The index case, a 36-year-old male, had a total cholesterol level of 360 mg/dL (9.3 mmol/L) and LDL-c value of 259 mg/dL (6.7 mmol/L), in addition to Achilles tendon xanthomas, obesity and prehypertension. Genotyping identified the variants 661G>A, 670G>A, 682G>A in exon 4 and 919G>A in exon 6. The same variant in exon 4 was found in the index case's son (7-y), who also had hypercholesterolemia and xanthomas, while the index case's daughter (9-y) had the variant in exon 6 and hyperlipidemia, without xanthomas. In summary, this report allows for a better insight into the molecular basis of FH in Brazil, a multi-racial country where a heterogeneous population is expected.

Phenotype of definite familial hypercholesterolemia with negative genetic study in Argentina / Fenotipo de hipercolesterolemia familiar definitivo con estudio genético negativo en Argentina

Abstract Objective: Familial hypercholesterolemia (FH) is a monogenic disease, associated with variants in the LDLR, APOB and PCSK9 genes. The initial diagnosis is based on clinical criteria like the DLCN criteria. A score > 8 points qualifies the patient as "definite" for FH diagnosis. The detection of the presence of a variant in these genes allows carrying out familial cascade screening and better characterizes the patient in terms of prognosis and treatment. Methods: In the context of the FH detection program in Argentina (Da Vinci Study) 246 hypercholesterolemic patients were evaluated, 21 with DLCN score > 8 (definite diagnosis).These patients were studied with next generation sequencing to detect genetic variants, with an extended panel of 23 genes; also they were adding the large rearrangements analysis and a polygenic score of 10 SNP (single nucleotide polymorphism) related to the increase in LDL-c. Results: Of the 21 patients, 10 had variants in LDLR, 1 in APOB with APOE, 1 in LIPC plus elevated polygenic score, and 2 patients showed one deletion and one duplication in LDLR, the later with a variation in LIPA. It is highlighted that 6 of the 21 patients with a score > 8 did not show any genetic alteration. Conclusions: We can conclude that 28% of the patients with definite clinical diagnosis of FH did not show genetic alteration. The possible explanations for this result would be the presence of mutations in new genes, confusing effects of the environment over the genes, the gene-gene interactions, and finally the impossibility of detecting variants with the current available methods.

Resumen Objetivo: La hipercolesterolemia familiar (HF) es una enfermedad monogénica asociada a variantes en los genes RLDL, APOB y PCSK9. El diagnóstico inicial se basa en criterios clínicos, como el de la red de clínica de lípidos holandesa (DLCN). Un puntaje > 8 puntos califica al paciente como "definitivo" para diagnóstico de HF. La identificación de una variante en estos genes permite realizar el cribado en cascada familiar y caracterizar mejor al paciente en cuanto al pronóstico y el tratamiento. Métodos: En el marco del Programa de Detección de HF en Argentina (Estudio Da Vinci) se evaluó a 246 pacientes hipercolesterolémicos, 21 con puntaje DLCN > 8 (diagnóstico definitivo). Se estudió a estos pacientes con secuenciación de próxima generación para reconocer variantes genéticas, con un panel ampliado de 23 genes, sumado al análisis de grandes rearreglos y por último se aplicó un score poligénico de 10 SNP (polimorfismo de nucleótido único) relacionados con aumento del c-LDL. Resultados: De los 21 pacientes, 10 presentaron variantes en RLDL, uno en APOB junto a APOE, uno en LIPC más puntaje poligénico elevado, dos pacientes con una deleción y una duplicación en RLDL y este último caso con una variante en LIPA. Es destacable que 6 de los 21 pacientes con puntaje DLCN > 8 no mostraron ninguna alteración genética. Conclusiones: El 28% de los pacientes con diagnóstico clínico definitivo de HF no evidenció alteración genética. Las posibles explicaciones de este resultado serían la presencia de mutaciones en nuevos genes, los efectos confundidores del ambiente sobre los genes o la interacción gen-gen y por último la imposibilidad de detectar variantes con la metodología actual disponible.

Análise da prevalência dos fatores de risco cardiovascular em pacientes com fenótipo de hipercolesterolemia familiar / Analysis of prevalence of cardiovascular risk factors in patients with familial hypercholesterolemia phenotype

Comparar a prevalência dos fatores de risco para doenças cardiovasculares em pacientes com fenótipo de HF com e sem mutação. Métodos: Estudo transversal com pacientes que apresentam níveis de LDL-c ≥ 190 mg/dl e história pessoal ou familiar de hipercolesterolemia com diagnóstico genético positivo ou negativo. Foi aplicado um questionário padronizado para obtenção de informações sobre os fatores de risco cardiovascular (idade, sexo, perfil bioquímico, histórico de DCV, tabagismo, HAS, DM tipo II e estado nutricional). Também foram realizadas avaliações antropométricas e laboratoriais. Os dados foram analisados no software IBM® SPSS® Statistics versão 21 e o nível de significância estatística foi estabelecido em p < 0,05. Resultados: Foram avaliados 103 pacientes de ambos os sexos (67% mulheres) com média de idade de 55,27 ± 15,07 anos. Trinta e três pacientes tinham diagnóstico de HF. A comorbidade mais prevalente foi a hipertensão arterial sistêmica (65,05%), seguida de sobrepeso/obesidade (57,28%) e diabetes mellitus tipo II (26,21%). Conclusão: Portadores de HF apresentaram menor prevalência de FR cardiovasculares, quando comparados com pacientes sem a mutação. No entanto, eles ainda merecem atenção diferenciada e focada no manejo de FR modificáveis, uma vez que a presença de pelo menos um FR já aumenta significantemente o risco CV nessa população

To compare the prevalence of risk factors for cardiovascular disease in patients with FH phenotype with and without mutation. Methods: A cross-sectional study with patients who present LDL-c levels ≥190mg/dL and a personal or family history of hypercholesterolemia with positive or negative genetic diagnosis. We applied a standardized questionnaire to obtain information on cardiovascular risk factors (age, sex, biochemical profile, history of CVD, smoking, hypertension, type 2 diabetes mellitus and nutritional status). Anthropometric measurements and laboratory tests were also performed. The data were analyzed using version 21 of the IBM® SPSS® Statistics software and statistical significance was established as p <0.05. Results: We studied 103 patients of both sexes (67% female) with a mean age of 55.27 ± 15.07 years. Thirty-three patients had a diagnosis of FH. The most prevalent comorbidity was systemic hypertension (65.05%), followed by overweight/obesity (57.28%) and type 2 diabetes mellitus (26.21%). Conclusion: The population with FH had lower cardiovascular RF prevalence when compared with patients without the mutation. However, they still merit differentiated care focused on the management of modifiable RFs, since the presence of at least one RF already significantly increases the CV risk in this population

Caracterización clínica y molecular en hipercolesterolemia familiar homocigota / Clinical and molecular characterization in homozygous familial hypercholesterolemia

Resumen Introducción. La hipercolesterolemia familiar homocigota es un desorden genético raro que se caracteriza por niveles muy elevados de colesterol y por una pobre respuesta al tratamiento farmacológico convencional (estatinas, ezetimibe). El estudio molecular es un recurso importante que puede impactar de forma positiva en el tratamiento y pronóstico de estos pacientes; sin embargo, este tipo de estudio no siempre está disponible en todos los centros de atención. El resultado de estas pruebas genéticas permite identificar pacientes que se pueden beneficiar de nuevas opciones terapéuticas asociadas a mayor disminución de colesterol total y LDL. Presentación de casos. Se presentan los casos de dos hermanas con hipercolesterolemia severa y pobre respuesta al tratamiento farmacológico convencional, en quienes el diagnóstico molecular confirmó una mutación en homocigosis del gen del receptor de la lipoproteína de baja densidad. Con base en estos resultados, en ambos casos se adicionó un inhibidor selectivo de proteína microsomal de transferencia de triglicéridos al manejo hipolipemiante convencional, con lo que se logró una reducción de más del 49% en los niveles séricos de colesterol total y LDL. Conclusión. Las pruebas moleculares son una herramienta importante para definir el diagnóstico, pronóstico y tratamiento de los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota.

Abstract Introduction: Homozygous familial hypercholesterolemia is a rare genetic disorder characterized by very high cholesterol levels and poor response to conventional pharmacological treatment (statins, ezetimibe). Molecular study is an important resource that may have a positive impact on the treatment and prognosis of these patients; however, this type of study is not always available in all care centers. The results of these genetic tests allow identifying patients who can benefit from new therapeutic options associated with a higher decrease of total and LDL cholesterol. Case presentation: This paper presents the cases of two sisters with severe hypercholesterolemia and poor response to conventional pharmacological treatment, in whom molecular diagnosis confirmed a homozygosis mutation in the low density lipoprotein receptor gene. Based on these results, in both cases, a selective microsomal triglyceride transfer protein inhibitor was added to conventional lipid-lowering therapy, which resulted in a decrease of serum levels in total and LDL cholesterol by more than 49%. Conclusion: Molecular tests are an important tool to define the diagnosis, prognosis and treatment of patients with homozygous familial hypercholesterolemia.

Hipercolesterolemia familiar heterocigota en manejo con anti-PCSK9 / Heterozygous familial hypercholesterolaemia being managed with anti-PCSK9

Resumen Introducción: la hipercolesterolemia familiar representa un factor de riesgo sustancial para padecer enfermedad coronaria prematura, arterial periférica y valvular. Se han descrito dos formas según su alteración genética y cigocidad, así como tres mutaciones genéticas asociadas. Pese a que el tratamiento con estatinas se considera la primera línea, algunos pacientes no alcanzan metas, de modo que se han utilizado los inhibidores del PCSK9 como nueva estrategia. Métodos y materiales: se expone el caso de una paciente de 42 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota tratada con inhibidores del PCSK9. Se describen los criterios y estudiosgenéticos utilizados para realizar el diagnóstico, la cronología de tratamientos que recibió y los exámenes de laboratorio anteriores y posteriores al inicio del evolocumab. Adicionalmente se hace una revisión de tema acerca de la hipercolesterolemia familiar y su tratamiento con inhibidores del PCSK9. Conclusiones: la hipercolesterolemia familiar es una enfermedad que ocasiona graves consecuencias cardiovasculares. Los inhibidores del PCSK9 se han convertido en una alternativa prometedora para aquellos que no responden a las terapias convencionales. Se requieren estudios que corroboren o contradigan los beneficios y eventos adversos encontrados hasta el momento en que los pacientes se someten a estas nuevas terapias para así ofrecer un tratamiento ideal y oportuno.

Abstract Introduction: Familial hypercholesterolaemia is a substantial risk factor for suffering premature coronary, peripheral arterial, and valular disease. There are two forms described, depending on their genetics and zygosity, as well as three associated genetic mutations. Although treatment with statins is considered first line, some patients do not reach targets, as such that that PCSK9 inhibitors have been used as a new strategy. Materials and method: A case is presented of a 42 year-old patient with heterozygous familial hypercholesterolaemia treated with PCSK9 inhibitors. The criteria and genetic studies used to make a diagnosis are described, as well as the chronology of the treatments that have been received and the laboratory results before and after starting with evolocumab. A review has also been made of the subject of familial hypercholesterolaemia and its treatment with PCSK9 inhibitors. Conclusions: Familial hypercholesterolaemia is a diseases that may have serious cardiovascular consequences. PCSK9 inhibitors have become a promising alternative for those who do not respond to conventional therapies. Studies are required that can corroborate or contradict the benefits and adverse effects found up until now in patients subjected to these new therapies in order to offer an ideal and appropriate treatment.

Stent liberadores de medicamento en enfermedad coronaria prematura en jóvenes conhipercolesterolemia familiar homocigota y trasplante hepático previo / Drug-eluting stents in premature coronary disease in young people with homozygous familial hypercholesterolemia and prior liver transplantation

Resumen La hipercolesterolemia familiar es una enfermedad genética que se caracteriza por niveles muy elevados de colesterol y lipoproteínas de baja densidad en suero, xantomas tendinosos y aterosclerosis prematura. La forma heterocigota es la más común; alcanza una prevalencia de aproximadamente 1 de cada 300 a 500 personas en el mundo, en tanto que la homocigota, autosómica dominante, es la forma más rara, con una prevalencia de 1 en 1 millón de personas. Esta se caracteriza por hipercolesterolemia severa, que conlleva enfermedad cardiovascular prematura y a menudo no responde al tratamiento tradicional por la falta de receptores para c-LDL funcionales. Los niveles de c-LDL pueden superar seis a diez veces los valores normales, en cuyo caso el trasplante de hígado se ha convertido en el tratamiento de elección para los pacientes que no responden a tratamientos farmacológicos de rutina. Se presentan dos casos con hipercolesterolemia familiar homocigota en jóvenes de 14 y 15 años, con antecedente de trasplante de hígado y enfermedad coronaria severa en vasos principales (descendente anterior y coronaria derecha) a quienes se les hizo implante exitoso de stent liberador de medicamento.

Abstract Familial hypercholesterolemia is a genetic disorder characterised by very high cholesterol and low-density lipoproteins serum levels, tendon xanthomas and premature atherosclerosis. Heterozygous form is the most common, with a prevalence of approximately 1 out of 300 to 500 people worldwide, whereas the homozygous, autosomal dominant, is the rarest form, with a prevalence of 1 out of 1 million people. It is characterised by severe hypercholesterolemia leading to premature cardiovascular disease, and it often does not respond to traditional therapy due to the lack of receptors for functional LDL-c. LDL-c levels can exceed between six and ten times the normal values, in which case liver transplantation has become the treatment of choice for patients who do not respond to routine pharmacological therapies. This study presents two cases of homozygous familial hypercholesterolemia in young patients aged 14 and 15, with prior liver transplantation and severe coronary disease in major vessels (anterior descending artery and right coronary artery) who underwent successful implant of a drug-eluting stent.

Inhibidores de proproteína convertasa subtilisina kexina tipo 9 (PCSK9): Revisión y puesta al día farmacológica / Pro protein convertase subtilisin kexin type 9 (PCSK9) inhibitors: Pharmacological review and update / Inibidores de pró-proteína convertase subtilisina kexina tipo 9 (PCSK9): Revisão e atualização farmacológica

La enfermedad cardiovascular aterosclerótica es la causa número uno de morbi-mortalidad a nivel mundial. La relación directa entre los niveles del colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad y la aterosclerosis ha llevado a optimizar los esfuerzos en regular y controlar esta sub-fracción lipoproteica. El descubrimiento de la pro proteína convertasa subtilisina kexina tipo 9 (PCSK9) como regulador del receptor de la lipoproteína de baja densidad a nivel hepático, y por consiguiente de los niveles circulantes del colesterol unido a la lipoproteína de baja densidad, desencadenó un esfuerzo inusual a fin de disminuir su concentración plasmática. La inhibición de PCSK9, a través de anticuerpos monoclonales, ha demostrado ser una estrategia farmacológica con un amplio perfil de seguridad y una alta eficacia en los estudios de fase 3. Esto ha llevado a su aprobación por distintos entes reguladores en determinados grupos específicos, como los pacientes portadores de hipercolesterolemia familiar y los pacientes en prevención secundaria que no alcanzan las metas con las herramientas farmacológicas disponibles. A la espera de resultados sobre eventos clínicos, se propone revisar en el siguiente artículo los aspectos farmacológicos de los inhibidores de PCSK9.

Atherosclerotic cardiovascular disease is the leading cause of morbidity and mortality worldwide. The direct relationship between cholesterol levels lipoprotein low density and atherosclerosis has led to optimize efforts to regulate and control this lipoprotein sub-fraction. The discovery of the pro protein convertase subtilisin kexin type 9 (PCSK9) as regulator receptor low-density lipoprotein in liver and therefore circulating levels of cholesterol bound to low density lipoprotein, triggered an unusual effort to reduce its plasma concentration. Inhibition of PCSK9 through monoclonal antibodies, it has proved to be a pharmacologic strategy with a broad safety profile and high efficacy in the phase 3 trials. This has led to approval by several regulatory entities in certain specific groups, such as patients with familial hypercholesterolemia and patients in secondary prevention who not reaching goals with the pharmacological toolsavailable. Pending results of clinical events, the aim of this article is to review the pharmacological aspects of the inhibitors of PCSK9.

A doença cardiovascular aterosclerótica é a principal causa de morbidade e mortalidade no mundo. A relação direta entre os níveis de colesterol de lipoproteína de baixa densidade e aterosclerose levou a otimizar os esforços para regular e controlar esse sub-fração de lipoproteína. A descoberta da pró-proteína convertase subtilisina kexin tipo 9 (PCSK9) como regulador do receptor de lipoproteína de baixa densidade no fígado e, portanto, os níveis de colesterol ligado à lipoproteína de baixa densidade em circulação, desencadeado um esforço incomum para reduzir a sua concentração no plasma. A inibição da PCSK9 por meio de anticorpos monoclonais, tem provado ser uma estratégia farmacológica com um amplo perfil de segurança e uma elevada eficácia nos estudos de fase 3. Isto levou à aprovação de várias entidades regulatórias em determinados grupos específicos, tais como pacientes com hipercolesterolemia familiar e pacientes em prevenção secundária, que não atingem metas com as ferramentas farmacológicas disponíveis. Enquanto se aguarda resultados de eventos clínicos, o objetivo deste artigo é revisar os aspectos farmacológicos dos inibidores de PCSK9.

Hipercolesterolemia familiar heterocigota: Revisión de las estrategias para su identificación y detección sistemática / Heterozygous familial hypercholesterolemia: Review strategies for identification and screening / Hipercolesterolemia familiar heterozigótica: Revisão das estratégias para sua identificação e detecção sistemática

La hipercolesterolemia familiar heterocigota (HFHe) es una enfermedad genética, común, autosómica dominante, causante de enfermedad cardíaca coronaria precoz. Si la HFHe es detectada y tratada en forma temprana, aquellos individuos afectados llegan a tener una expectativa de vida equivalente a las personas no afectadas. Diferentes estrategias existen para realizar una correcta identificación de los casos con HFHe; criterios fenotípicos, basados en niveles elevados de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), estigmas clínicos (arco corneal, xantomas), sumados a antecedentes familiares de elevación del C-LDL y eventos cardiovasculares precoces son clásicamente utilizados en la práctica diaria. Por otro lado, existe la posibilidad de hacer diagnóstico genético de la HFHe y complementarlo con los aspectos y criterios fenotípicos. El desafío, una vez identificado el caso de HFHe, es implementar una estrategia de detección familiar, ya que por las características de heredabilidad mencionadas de la enfermedad, existe un cincuenta por ciento de probabilidad que un familiar directo padezca la enfermedad. El objetivo principal de esta revisión es presentar y discutir las diferentes estrategias de identificación y detección de pacientes con HFHe.

Heterozygous familial hypercholesterolemia (HeFH) is a common autosomal dominant genetic disease, which causes premature coronary heart disease. If HeFH detected and treated early, those affected individuals have a life expectation equivalent to unaffected individuals. Different strategies exist to make a correct identification of cases with HeFH; phenotypic criteria, based on elevated levels of low density lipoprotein cholesterol (LDL-C), clinical stigmata (corneal arcus, xanthomas), together with a family history of elevated LDL-C and early cardiovascular events are conventionally used in daily practice. On the other hand there is the possibility of genetic diagnosis of HeFH and this is complemented with aspects and phenotypic criteria. Once identified HeFH case, the challenge is to implement a strategy of family screening, since the characteristics mentioned heritability of the disease, there is a fifty percent chance that a direct family member has the disease. The primary objective of this review is to present and discuss different strategies for the identification and detection of patients with HeFH.

A hipercolesterolemia familiar heterozigótica (HFHe) é uma doença genética comum, autossômica dominante, que causa a doença arterial coronariana precoce. Se HFHe é detectada e tratada precocemente, aqueles indivíduos afetados têm uma expectativa de vida equivalente a indivíduos não afetados. Existem diferentes estratégias para a identificação correta de casos com HFHe; critérios fenotípicos, baseados em níveis elevados de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (C-LDL), estigmas clínicos (arco corneal, xantomas), juntamente com uma história familiar de elevados níveis de C-LDL e os eventos cardiovasculares precoces são convencionalmente utilizados na prática diária. Por outro lado, existe a possibilidade de realizar um diagnóstico genético da HFHe e esta é complementado com aspectos e critérios fenotípicos. Uma vez identificado o caso de HFHe, o desafio é implementar uma estratégia de triagem familiar, de acordo com as características mencionadas da hereditariedade da doença, existe uma chance de cinquenta por cento que um membro direto da família tem a doença. O principal objetivo desta revisão é apresentar e discutir estratégias diferentes para a identificação e detecção dos pacientes com HFHe.

Relación entre ll metabolismo de los triglicérios y aterosclerosis en la hiperrcolesterolemia familarr / Relationsip betwween the triglycerides metabolism and athrosclerosis in familial hypercholesterolemia

La hipercolesterolemia familiar (HF) es un desorden genético, que afecta en la forma heterocigota a uno de cada 500 nacimientos. Está asociado a aterosclerosis, debido a la elevación de las concentraciones de Lipoproteínas de Baja Densidad (LDL), además se han reportado niveles elevados de triglicéridos, e hipertrigliciridemia postprandrial, como posible factor de riesgo independiente para aterosclerosis. En el presente artículo de revisión, se analizó la literatura disponible en la base de datos, al igual que artículos históricos, textos y referencias citadas en trabajos públicos, buscando analizar la relación entre el metabolismo de los triglicéridos en la hipercolesterolemia familiar y la aterosclerosis. La información obtenida se organizó teniendo en cuenta: metabolismo de triglicéridos, metabolismo de triglicéridos en la hipercolesterolemia familiar y aterosclerosis. Dentro de las conclusiones obtenidas se encontró que los niveles elevados de triglicéridos se asocian con un alto riesgo de enfermedad cardiaca coronaria prematura en pacientes con HF.

Familial hypercholesterolaemia (FH) is a genetic disorder, with the heterozygous form affecting one in 500 deliveries. FH is associated with atherosclerosis due to elevated LDL concentrations but also, triglyceride levels and postprandial hypertriglyceridemia have been reported as possible independent risk factors for atherosclerosis. In the present review article available literature in the data basesinformation from database PubMed as well as historical articles, texts and references cited in public published papers to date were analyzed, searching a possible relationship between triglyceride metabolism in FH and atherosclerosis. The information obtained was organizedPertinent information related with the objectives proposed in the present review was found and analyzed. It was then divided into three sections as follows: triglyceride metabolism, triglyceride metabolism in familiar hypercholesterolaemia, triglycerides in familiar hypercholesterolaemia and atherosclerosis. Among the conclusions iIt was found that can be concluded that high levels of triglycerides are associated to with high risk of early coronary heart disease in FH patients.

Hipercolesterolemias graves en pediatría: Presentación de dos casos / Severe hypercholesterolemia in children: Presentation of two cases and update of the literature

La hipercolesterolemia familiar es uno de los trastornos genéticos más comunes y aporta información sustancial sobre papel etiológico que el colesterol LDL tiene para el desarrollo de la ateroesclerosis. Se presentan dos pacientes con hipercolesterolemia grave. Se remarca la importancia del diagnóstico y tratamiento temprano para evitar o demorar la enfermedad ateromatosa y la enfermedad coronaria precoz.

Familial hypercholesterolemia is one of the most common genetic disorders and it provides the best evidence on the etiologic role of LDL-colesterol for arteroesclerosis development. Two patients with severe hypercholesterolemia had been presented. Importance of early diagnosis and treatment has been stated to avoid or delay atherosclerosis and coronary heart disease.

Avaliação da aterosclerose subclínica coronariana e carotídea em portadores de hipercolesterolemia familiar: análise pela angiotomografia coronária, rigidez arterial e espessura íntima-média carotídea / Assessment of coronary and carotid subclinical atherosclerosis in patients with familial hypercholesterolemia: analysis by computed tomography coronary angiography, arterial stiffness and carotid intima-media thickness

A hipercolesterolemia familiar (HF) é uma doença autossômica dominante caracterizada por níveis elevados de LDL-c e doença arterial coronária (DAC) precoce. Existem evidências de maior prevalência de aterosclerose subclínica nesta população avaliada pelo escore de cálcio (CAC) e pela espessura íntima-média carotídea (EIMC). O objetivo do nosso estudo foi avaliar aterosclerose subclínica por meio da angiotomografia de coronárias em portadores de HF sem aterosclerose manifesta, correlacionando os achados com parâmetros clínicos, laboratoriais, rigidez aórtica e carotídea e com a EIMC. Incluímos 102 HFs, (45±13 anos, 36% homens, LDL-c 280±54mg/dL) e 35 controles (46±12 anos, 40% homens, LDL-c 103±18mg/dL). O grupo HF apresentava maior carga de placa aterosclerótica representado por: maior número de pacientes com placa (48% versus 14%, p=0,0005), maior número de pacientes com estenose luminal acima de 50% (19% versus 3%, p=0,015), maior número total de segmentos com placas (2,0±2,8 versus 0,4±1,3, p=0,0016), maior número de segmentos com placas calcificadas (0,8±1,54 versus 0,11±0,67, p= 0,0044) e maior escore de cálcio pelo método de Agatston (55±129, mediana:0 versus 38±140, mediana:0; p=0,0028). Houve correlação positiva no grupo HF do número total de segmentos com placa com: idade (r=0,41, p<0,0001), escore de risco de Framingham (r=0,25, p=0,012), colesterol total (r=0,36, p<0,0002), LDL-c (r=0,27, p=0,005), HDL-c (r=0,24, p=0,017), apolipoproteína B (r=0,3, p=0,0032) e escore de cálcio (r=0,93, p<0,0001). Além disso, houve correlação negativa com: variação sísto-diastólica carotídea (r=-0,23, p=0,028) e percentual de distensão carotídeo (r=-0,24, p=0,014). A análise multivariada de determinantes da presença de placa aterosclerótica, revelou que idade (OR=1,105, IC95%: 1,049-1,164, p<0,001) e colesterol total (OR=1,013, IC95%:1,001-1,025) foram as variáveis associadas com a presença da mesma. A única variável...

Familial hypercholesterolemia (FH) is an autosomal dominant disease characterized by high LDL-c levels and premature coronary artery disease (CAD) onset. There is evidence of greater prevalence of subclinical atherosclerosis in this population evaluated by coronary calcium score (CCS) and carotid intima-media thickness (IMT). The aim of our study was to assess subclinical atherosclerosis by computed tomography coronary angiography (CTCA) in patients with FH without manifest atherosclerosis and correlate the findings with clinical and laboratory parameters, aortic and carotid stiffness and IMT. We included 102 FHs (45 ± 13 years, 36% men, LDL-c 280 ± 54mg/dL) and 35 controls (46 ± 12 years, 40% men, LDL-c 103 ± 18mg/dL). The FH group had a greater atherosclerosis plaque burden represented by: higher number of patients with coronary plaque (48% versus 14%, p = 0.0005) and with luminal stenosis greater than 50% (19% versus 3% p = 0.015), higher total number of segments with plaques (2.0 ± 2.8 versus 0.4 ± 1.3, p = 0.0016), higher number of segments with calcified plaques (0.8 ± 1.54 versus 0.11 ± 0.67, p = 0.0044) and higher CCS by the Agatston method (55 ± 129, median: 0 vs. 38 ± 140, median = 0, p = 0.0028). There were positive correlations of total number of segments with plaque in FH group with the following variables: age (r=0.41, p<0.0001), Framingham risk score (r =0.25, p=0.012), total cholesterol (r=0.36, p<0.0002), LDL-c (r=0.27, p=0.005), HDL-c (r=0.24, p=0.017), apolipoprotein B (r=0,3, p=0.0032) and CCS (r=0.93, p<0.0001). In addition there was a negative correlation with: carotid systo-diastolic variation (r=- 0.23, p=0.028) and percentage of carotid distension (r=- 0.24, p=0.014). After multivariate analysis, the determinants of plaque presence were age (OR=1.105, 95% CI=1.049-1.164, p<0.001) and total cholesterol (OR=1.013, 95% CI:1.001-1.025). The only variable associated with presence of luminal stenosis greater than 50% was CCS...